Aminoglikozidok az

Az aminoglikozidok fő klinikai jelentősége az aerob gram-negatív kórokozók által okozott kórházi fertőzések, valamint a fertőző endocarditis kezelésében rejlik. Streptomicint és kanamicint használnak a tuberkulózis kezelésében. Az aminoglikozidok közül a legmérgezőbb a neomicin, csak belsejében és helyileg alkalmazzák.

Az aminoglikozidok potenciális nefrotoxicitása, ototoxicitása és neuromuszkuláris blokádot okozhatnak. A kockázati tényezők figyelembevétele, a teljes napi dózis egyszeri beadása, a rövid terápiás kurzusok és a TLM csökkentheti a HP megnyilvánulásának mértékét.

Működési mechanizmus

Az aminoglikozidok baktericid hatással rendelkeznek, amely a fehérjeszintézis riboszómákkal való megsértésével jár. Az aminoglikozidok antibakteriális aktivitásának mértéke függ a maximális (csúcs) koncentrációtól a vérszérumban. Penicillinekkel vagy cefalosporinokkal kombinálva szinergizmus figyelhető meg néhány gram-negatív és gram-pozitív aerob mikroorganizmus tekintetében.

Aktivitási spektrum

A geneminoglikozidok II. És III. Generációját az Enterobacteriaceae család (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. És mások) gram-negatív mikroorganizmusai elleni dózisfüggő baktericid aktivitás jellemzi, valamint nem fermentáló gram-negatív rudakat (P.aeruginosa Acinetobacter spp.). Az aminoglikozidok az MRSA-tól eltérő staphylococcusok ellen hatnak. A streptomicin és a kanamicin M. tuberculosisra hat, míg az amikacin aktívabb M. avium és más atípusos mikobaktériumok ellen. Streptomicin és gentamicin hatnak az enterococcusokra. A sztreptomicin a pestis-kórokozókkal, a tularémiával, a brucellózissal szemben aktív.

Az aminoglikozidok inaktívak S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaerobok (Bacteroides spp., Clostridium spp. És mások) ellen. Ezenkívül a S.pneumoniae, az S.maltophilia és a B. cepacia aminoglikozidokkal szembeni rezisztenciája alkalmazható ezen mikroorganizmusok azonosítására.

Bár az in vitro aminoglikozidok aktívak a hemofil, a shigella, a szalmonella, a legionella ellen, a kórokozók okozta fertőzések kezelésében a klinikai hatékonyságot nem állapították meg.

farmakokinetikája

Lenyeléskor az aminoglikozidok gyakorlatilag nem felszívódnak, ezért parenterálisan alkalmazzák (a neomicin kivételével). Miután az i / m injekció gyorsan és teljesen felszívódott. A csúcskoncentráció az intravénás infúzió befejezése után 30 perccel és az intramuscularis beadás után 0,5-1,5 órával alakul ki.

Az aminoglikozid csúcskoncentrációja a betegek térfogatától függően változik. Az eloszlási térfogat viszont a testtömegtől, a folyadék térfogatától és a zsírszövettől függ, ami a beteg állapota. Például a kiterjedt égési sérülésekkel, aszciteszben az aminoglikozidok eloszlása ​​megnő. Éppen ellenkezőleg, csökken a dehidratáció vagy az izomduzzanat.

Az aminoglikozidok az extracelluláris folyadékban eloszlanak, beleértve a szérumot, a tályog-exudátumot, az aszitikus, a perikardiális, a pleurális, a szinoviális, a nyirok- és a peritoneális folyadékokat. Magas koncentrációkat képes létrehozni a jó vérellátást biztosító szervekben: a májban, a tüdőben, a vesékben (ahol felhalmozódnak a kérgi anyagban). Alacsony koncentrációkat figyeltek meg a köpetben, a hörgőkben, az epében, az anyatejben. Az aminoglikozidok rosszul haladnak át a BBB-n. A meningerek gyulladása esetén a permeabilitás enyhén növekszik. A CSF újszülöttei magasabb koncentrációban érik el a felnőtteket.

Az aminoglikozidok nem metabolizálódnak, a vesén keresztül válnak ki glomeruláris szűréssel változatlan formában, ami magas koncentrációkat hoz létre a vizeletben. A kiválasztás mértéke függ a beteg korától, vesefunkciójától és társproblémáitól. Lázzal járó betegeknél fokozódhat, a vesefunkció csökkenése jelentősen lelassul. Idős embereknél a glomeruláris szűrés csökkenése következtében a kiválasztás is lelassulhat. Az összes aminoglikozid felezési ideje normál vesefunkciójú felnőttekben 2-4 óra, újszülötteknél - 5-8 óra, gyermekeknél - 2,5-4 óra, veseelégtelenség esetén a felezési idő 70 órára vagy annál többre emelkedhet.

Káros mellékhatások

Vese: A nefrotoxikus hatás a megnövekedett szomjúság, a vizelet mennyiségének jelentős növekedése vagy csökkenése, a glomeruláris szűrés csökkenése és a vérszérum kreatininszintjének növekedése. Kockázati tényezők: a vesekárosodás kezdeti állapota, idősebb kor, nagy dózisok, hosszú kezelés, más nefrotoxikus szerek egyidejű alkalmazása (amfotericin B, polimixin B, vankomicin, hurok-diuretikumok, ciklosporin). Ellenőrző intézkedések: a vizelet ismételt klinikai elemzése, a szérum kreatinin meghatározása és a glomeruláris szűrés kiszámítása 3 naponta (ha ez a mutató 50% -kal csökken, az aminoglikozidot meg kell szüntetni).

Ototoxicitás: halláskárosodás, zaj, csengés vagy „fülzúgás”. Kockázati tényezők: előrehaladott életkor, kezdeti halláskárosodás, nagy dózisok, hosszú kezelés, más ototoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Megelőző intézkedések: a hallásfunkció ellenőrzése, beleértve az audiometriát.

Vestibulotoxicitás: a mozgások gyenge koordinációja, szédülés. Kockázati tényezők: előrehaladott kor, alapváltozatok, nagy dózisok, hosszú távú kezelések. Megelőző intézkedések: a vestibularis készülék funkcióinak ellenőrzése, beleértve a speciális teszteket is.

Neuromuszkuláris blokád: légzésdepresszió a légzési izmok teljes bénulásáig. Kockázati tényezők: kezdeti neurológiai betegségek (parkinsonizmus, myasthenia), izomrelaxánsok egyidejű alkalmazása, vesekárosodás. Segítség: a kalcium-klorid vagy az antikolinészteráz gyógyszerek bevezetésében.

Idegrendszer: fejfájás, általános gyengeség, álmosság, izomrángás, paresztézia, görcsök; a sztreptomicin alkalmazása során az arc és a száj területében égési, zsibbadási vagy paresthesia érzés érhető el.

Az allergiás reakciók (kiütések stb.) Ritkák.

A helyi reakciókat (a flebitist a be- és beinduláskor) ritkán észlelik.

bizonyság

Empirikus terápia (legtöbb esetben β-laktámokkal, glikopeptidekkel vagy anaerobellenes szerekkel kombinálva, a feltételezett kórokozóktól függően):

Post-traumás és posztoperatív meningitis.

Farmakológiai csoport - Aminoglikozidok

Az alcsoportok előkészítése kizárt. engedélyezéséhez

leírás

Az aminoglikozidok (aminoglikozid-aminociklitolok) természetes és félszintetikus antibiotikumok csoportja, hasonlóan a kémiai szerkezethez, az antimikrobiális aktivitás spektrumához, a farmakokinetikai tulajdonságokhoz és a mellékhatások spektrumához. Ennek a csoportnak a vegyületében az "aminoglikozidok" közönséges nevét kaptuk azzal kapcsolatban, hogy a glükozid kötéssel az hexán (aminociklitol) glikozid kötéssel kapcsolt amino-cukor molekulában jelen van. A hexánt streptinin (sztreptomicin) vagy 2-deoxi-D-streptamin (a maradék aminoglikozidok) képviseli. A különböző aminoglikozidokhoz tartozó aminosav-maradékok száma eltérő. Például a neomicinben 3 van, kanamicinben és gentamicinben 2. Jelenleg az aminoglikozid csoport több mint 10 természetes antibiotikumot termel az Actinomyces sugárzó gombák (neomicin, kanamicin, tobramicin stb.), A Micromonospora (gentamicin stb.) És több félszintetikus és ezek alapján (például amikacin - a kanamicin A származéka, és így nyerik). Az aminoglikozidok csoportja magában foglal egy strukturálisan hasonló természetes aminociklitol antibiotikum spektinomicint is, amely nem tartalmaz aminosacharidokat.

Az antibiotikumok aminoglikozidok hatásmechanizmusa a fehérjeszintézis visszafordíthatatlan gátlásával jár a fogékony mikroorganizmusokban lévő riboszómák szintjén. Más fehérjeszintézis inhibitorokkal ellentétben az aminoglikozidok nem bakteriosztatikusak, hanem baktericid hatással rendelkeznek. Az aminoglikozidok a külső membrán pórusain és aktív transzporton keresztül passzív diffúzióval lépnek be a baktériumsejtekbe. Az aminoglikozidok a citoplazmatikus membránon keresztül történő szállítása az elektronok átjutásától függ a légzési láncban, a sejtbe való belépésük ezen szakaszában, az ún. Az I. illékony fázis korlátozó. Az aminoglikozidok citoplazmás membránon keresztül történő szállítását lelassítják vagy teljesen blokkolják Ca 2+ vagy Mg 2+ ionok jelenlétében, hiper-ozmol közegben, alacsony pH-értékeken és anaerob körülmények között. Például az aminoglikozidok antibakteriális aktivitása szignifikánsan csökken az anaerob tályogközegben és a hiperozmoláris savas vizeletben.

A sejtbe való behatolás után az aminoglikozidok specifikus receptorfehérjékhez kötődnek a bakteriális riboszómák 30S alegységén. A 30S alegység 21 proteinből és egy 16S rRNS molekulából áll (riboszómális RNS). Például legalább három fehérje és esetleg 16S rRNS vesz részt a sztreptomicin riboszómákhoz való kötődésében. Az aminoglikozidok számos módon megzavarják a riboszomális fehérjeszintézist: 1) az antibiotikumok kötődnek a riboszóma 30S alegységéhez, és megzavarják a fehérje szintézis megkezdését egy 30S és 50S alegységekből álló komplex rögzítésével az iniciáló mRNS kodonon; ez az abnormális iniciáló komplexek (az úgynevezett monoszómák) felhalmozódásához és a további fordítás leállításához vezet; 2) a riboszóma 30S-alegységéhez való kötődéssel az aminoglikozidok megsértik az RNS-ből származó információk olvasását, ami a riboszomális komplex transzformációjának idő előtti megszüntetéséhez és a fehérjéből való leválasztáshoz vezet, amelynek szintézise nem fejeződött be; 3) az aminoglikozidok emellett egyetlen aminosav szubsztitúciót is okoznak a növekvő polipeptidláncban, ami hibás fehérjék képződéséhez vezet.

A citoplazmatikus membránba ágyazott abnormális fehérjék szintetizálása megszakíthatja annak szerkezetét, megváltoztathatja az áteresztőképességet és gyorsíthatja az aminoglikozidok bejutását a sejtbe. Ez a szakasz az aminoglikozid szállítás - az úgynevezett. illékony szakasz II. A citoplazmás membrán, az ionok, a nagy molekulák és a fehérjék fokozatos megsemmisülésének eredményeképpen a baktériumsejt kilép. Az aminoglikozidok baktericid hatása valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy a hibás polipeptidek kialakulása és a normális fehérjék szintézisének gátlása egy mikrobiális sejtben a sejtek életképességét támogató fontos sejtfunkciók megsértéséhez vezet, beleértve a baktériumok citoplazmatikus membránjának szerkezetének és működésének megszakadásához, és végül sejtpusztuláshoz vezet.

Történelmi háttér. Az aminoglikozidok az egyik első antibiotikum. Az első aminoglikozidot, sztreptomicint Z.A-val izoláltuk. Waksman és munkatársai 1943-ban a Streptomyces griseus sugárzó gombaból. A streptomicin volt az első kemoterápiás szer, amelyet széles körben alkalmaztak a tuberkulózis kezelésére, beleértve a tuberkuláris meningitist is.

1949-ben Waxman és Lechevalier izolálták a Streptomyces fradiae neomycin tenyészetéből. Kanamycint, egy Streptomyces kanamyceticus által előállított antibiotikumot először Umezawa és munkatársai Japánban szereztek be 1957-ben. A 70-es években a klinikai gyakorlatba bevezették.

A Netilmicin a gentamicinre és a tobramicinre hasonlít. Azonban egy etilcsoport hozzáadása a 2-dezoxiszterptamin gyűrű első helyzetében lévő aminocsoporthoz megvédi a molekulát az enzimatikus degradációtól. Ebben a tekintetben a netilmicint sok gentamicin és tobramicin-rezisztens baktérium nem inaktiválja. A Netilmicin kevésbé kifejezett ototoxikus hatással rendelkezik más aminoglikozidokkal összehasonlítva.

Az aminoglikozidok különböző besorolásait, pl. a gyógyszerek orvosi gyakorlatba történő bevezetésének sorrendjéről, az antimikrobiális aktivitás spektrumáról, a mikroorganizmusok másodlagos rezisztenciájának kialakulásának sajátosságairól.

Így az egyik csoport szerint az első csoport ötvözi a fertőző betegségek kezelésére használt első természetes aminoglikozidokat: streptomicint, neomicint, monomitsint (paromomicint), kanamicint. A második csoport több modern természetes aminoglikozidot tartalmaz: gentamicint, sisomicint, tobramicint. A harmadik csoport félszintetikus aminoglikozidok: amikacin, netilmicin, izepamicin (Oroszországban még nem regisztrált).

Az I.B. Mikhailov (az ellenállás spektruma és jellemzői alapján) az aminoglikozidok négy generációját tartalmazza:

I generáció: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomitsin.

II. Generáció: gentamicin.

III. Generáció: tobramicin, amikacin, netilmicin, sizomicin.

IV generáció: izepamitsin.

Az aminoglikozid antibiotikumok széles spektrumú antimikrobiális hatással rendelkeznek. Különösen hatásosak az aerob gram-negatív flórával szemben, beleértve a szennyeződést. Enterobacteriaceae, köztük az Escherichia coli, a Klebsiella spp., A Salmonella spp., A Shigella spp., A Proteus spp., A Serratia spp., Az Enterobacter spp. Aktív más családok gram-negatív rúdjaival szemben, pl. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. A gram-pozitív baktériumok közül a Gram-pozitív kókuszok a Staphylococcus aureus, a Staphylococcus epidermidis.

Az egyes aminoglikozidok az aktivitás és a spektrum tekintetében különböznek egymástól. Az I. generációjú aminoglikozidok (streptomicin, kanamicin) a M. tuberculosis és néhány atípusos mikobaktériumok ellen a legaktívabbak. A monomitsin kevésbé aktív néhány gram-negatív aerobban és staphylococcusban, de néhány protozoa ellen aktív.

A II. És III. Generáció összes aminoglikozidja, szemben az I. generációs aminoglikozidokkal, aktívak a Pseudomonas aeruginosa ellen. A Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szembeni antibakteriális hatás mértéke szerint a tobramicin az egyik legaktívabb aminoglikozid.

A sizomicin antimikrobiális spektruma hasonló a gentamicinéhoz, de a sisomicin aktívabb, mint a gentamicin a különböző Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

A spektinomicin in vitro számos gram-pozitív és gram-negatív mikroorganizmussal szemben aktív, de a gonokokkokkal szembeni aktivitása, beleértve a penicillin-rezisztens törzseket is, klinikai jelentőséggel bír. A klinikai gyakorlatban a spektinomicint alternatív kezelésként alkalmazzák a gonorrhoea kezelésére olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a penicillinnel szemben, vagy a penicillinnel és más gyógyszerekkel szembeni gonokokkális rezisztenciára.

Az egyik leghatékonyabb aminoglikozid az amikacin. Az amikacin a többi aminoglikozidhoz képest széles spektrumú aktivitással rendelkező kanamicin A származéka, beleértve az aerob gram-negatív baktériumokat (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli stb.) És a Mycobacterium tuberculosis-t. Az amikacin rezisztens az enzimekkel, amelyek inaktiválják a többi aminoglikozidot, és aktívak maradhatnak a tobramicin, gentamicin és netilmicin rezisztens Pseudomonas aeruginosa törzsek ellen. Egyes adatok szerint a sürgős körülmények empirikus kezelése esetén az amikacin a legelőnyösebb A gram-negatív és gram-pozitív baktériumok több mint 70% -a érzékeny a hatására. Ugyanakkor más aminoglikozidokat csak súlyos körülmények között kell alkalmazni, miután megerősítettük a szekretált mikroorganizmusok érzékenységét a gentamicinre és más, a csoportba tartozó gyógyszerekre, különben a terápia hatástalan lehet.

Streptococcus spp. Mérsékelten érzékeny vagy az aminoglikozidokkal szemben rezisztens, a legtöbb intracelluláris mikroorganizmus ellenálló az anaerobokkal szemben: Bacteroides spp., Clostridium spp. Az izepamicin (aminoglikozidok IV generációja) továbbá az Aeromonas spp., A Citrobacter spp., A Listeria spp., A Nocardia spp.

Az aminoglikozidok antibiotikum-hatásúak lehetnek, ami a mikroorganizmus törzsétől és a fertőzés fókuszában lévő gyógyszerek koncentrációjától függ.

Az aminoglikozidok hosszantartó és széles körben elterjedt alkalmazása a mikroorganizmusok számos törzsének megszerzett rezisztenciájának kialakulásához vezetett (kb. A 70-es évek közepén). A baktériumokban a gyógyszer rezisztencia kialakulásának három lehetséges mechanizmusát állapították meg:

1) enzimatikus inaktiváció - az antibiotikumokat módosító baktériumok enzimek előállítása;

2) a citoplazmás membrán permeabilitásának csökkentése (a sejttranszport rendszerek megszakítása);

3) az akció céljának módosítása - a bakteriális kromoszóma 30S alegysége (az alegység 30S receptor fehérje hiányozhat vagy megváltozhat a kromoszómális mutáció következtében).

Leírták a negyedik aminoglikozid rezisztencia-mechanizmust - az úgynevezett. természetes ellenállás. Így az anaerob körülmények között létező fakultatív mikroorganizmusok általában ellenállóak az aminoglikozidokkal szemben nincsenek oxigénfüggő kábítószer-szállításuk a sejten belül.

A megszerzett rezisztencia alapja gyakran egy aminoglikozid baktérium enzimek által történő inaktiválása. Ez a főbb típusú rezisztencia a bélcsoport gram-negatív baktériumai között, amelyet plazmidok vezérelnek.

Az aminoglikozid destruktív / módosító enzimek három osztályát (ún. Aminoglikozid-módosító enzimeket, AGMP-t) találtuk: acetil-transzferáz (elfogadott rövidítés AAC), foszfotranszferáz (APH), nukleotidil-transzferáz (adenil-transzferáz, ANT). Minden enzimet több típus képvisel. Több mint 50 AGMP ismert. Legalább 4 típusú AAC, legalább 5 típusú ANT, több mint 10 típusú APH. Az acetil-transzferázok aminocsoportokra hatnak, és a foszfotranszferázok és a nukleotidil-transzferázok az aminoglikozid-molekula hidroxilcsoportjaira hatnak. Az acetilezés, foszforiláció és adeniláció folyamata következtében az antibiotikum molekula szerkezete megváltozik, ami megakadályozza, hogy érintkezzen a bakteriális riboszómával, ezért az aminoglikozid nem gátolja a fehérjeszintézist, és a sejt életképes marad.

Az inaktiváló enzimeket plazmidgének kódolják, amelyek főleg konjugáció során kerülnek továbbításra. A plazmidok által tolerált rezisztencia széles eloszlása, különösen a kórházi törzsek esetében, jelentősen korlátozza az aminoglikozidok alkalmazását. A bakteriális enzimek hatására ellenállóbb az amikacin (az oldalsó gyökök jelenléte miatt).

Az AHMP-k túlnyomórészt a periplazmatikus sejtterületen helyezkednek el, és nem válnak ki az extracelluláris térbe. A leggyakrabban előforduló AGMP-k jellemzőek a gram-negatív baktériumokra, és meghatározzák a keresztrezisztencia kialakulását az aminoglikozid csoporton belül. A gram-pozitív baktériumokban a módosító enzimek száma sokkal kisebb.

Úgy véljük, hogy nem lehet szintetizálni egy aminoglikozidot, amelyet a baktérium enzimek nem inaktiválnak, mivel összefüggés van az antibiotikum bakteriális aktivitása és a funkcionális csoportok módosítása között.

A mikroorganizmusokban az aminoglikozidokkal szembeni másodlagos rezisztencia gyorsan fejlődik - a „streptomycin” típusú rezisztencia. Az aminoglikozidok béta-laktámokkal való kombinációja megakadályozza a mikrobiális rezisztencia kialakulását a kezelés során az antibakteriális hatás szinergizmusa miatt.

Az Aminoglikozid I generáció 15 enzimnek van kitéve, a II. Generáció - 10 enzim, 3 enzim képes hatni az aminoglikozidok III és IV generációira. Ebben a tekintetben, ha a fertőző betegség kezelése nem hatékony III generációs gyógyszer, akkor nincs értelme az aminoglikozidok I vagy II generációit előírni.

A mikroorganizmusok aminoglikozidokkal szembeni rezisztenciája a riboszómák szerkezetének változása miatt viszonylag ritka (kivéve a sztreptomicint). A riboszómák módosítása a sztreptomicinnel szembeni rezisztenciát 5% -ban a Pseudomonas aeruginosa törzsek és az Enterococcus spp. Az enterococcusok ilyen törzsei esetében a streptomicin és a penicillinek kombinációja in vitro nem szinergikus hatású, de ezek a mikroorganizmusok általában érzékenyek a gentamicin és a penicillinek kombinációjára, mivel a gentamicin nem rendelkezik ilyen rezisztencia kialakulásának mechanizmusával.

Vannak olyan sztreptomicin-függő baktériumok, amelyek ezt az anyagot használják növekedésükhöz. Ez a jelenség összefüggésben áll a P12 receptor fehérje változásához vezető mutációval.

Az összes aminoglikozid farmakokinetikája közel azonos. Az aminoglikozid molekulák erősen poláros vegyületek, ezért rosszul oldódnak a lipidekben, és ezért szájon át bevéve gyakorlatilag nem felszívódnak a gyomor-bél traktusból (kevesebb mint 2% lép be a szisztémás keringésbe). A gyomor-bélrendszeri fertőző betegségekben azonban az abszorpció fokozódik, így a hosszú távú lenyelés az aminoglikozid felhalmozódásához és a toxikus koncentrációk előfordulásához vezethet. Az aminoglikozidok szisztémás alkalmazásának fő módjai az IM / IV. Az aminoglikozidok vérfehérjékhez való kötődése alacsony, és a csoport különböző gyógyszereiben 0 és 30% között változik (például a tobramicin gyakorlatilag nem kötődik fehérjékhez). Ideje elérni a C-t_max az intramuszkuláris aminoglikozidok beadása - 1–1,5 óra. Súlyos állapotú betegeknél, különösen sokk esetén, az intramuszkuláris injekció után történő felszívódás lelassulhat a szövetek gyenge vérellátása miatt. A terápiás koncentráció megtartási ideje a vérben 8 óránként kb. 8–10 óra, az eloszlási térfogat (0,15–0,3 l / kg) közel áll az extracelluláris folyadék térfogatához, és a sovány testtömeg 25% -át teszi ki. Polaritásuk miatt az aminoglikozidok nem jutnak be a legtöbb sejtbe. Elsősorban a vérplazmában és az extracelluláris folyadékban (beleértve a tályogfolyadékot, a pleurális folyadékot, az aszitikus, perikardiális, szinoviális, nyirok- és peritoneális folyadékokat) osztják szét, kivéve a cerebrospinális folyadékot. A felnőttek terápiás koncentrációjában az aminoglikozidok nem jutnak át a vér-agy gáton, a meningerek gyulladásával, a permeabilitás nő. Például gyulladás hiányában az aminoglikozid koncentrációja a cerebrospinális folyadékban kevesebb, mint 10% -a lehet a szérumnak, míg a meningitis a vér tartalmának 20-50% -át érheti el. Az újszülöttek magasabb koncentrációkat érnek el a cerebrospinalis folyadékban, mint a felnőtteknél. Vannak azonban olyan testek, amelyekben az aminoglikozid antibiotikumok jól behatolnak és ahol intracellulárisan felhalmozódnak. Ezek közé tartoznak a jó vérellátással rendelkező szervek - a máj, a vesék (a kéregben felhalmozódnak), a belső fül szövetei. Így az aminoglikozidok koncentrációja a belső fülben és a vesékben a plazmaszint 10-szer vagy többször lehet. A polimorfonukleukocitákban az aminoglikozidokat olyan koncentrációban találjuk, amely az extracelluláris koncentrációk 70% -át teszi ki. Az aminoglikozidok gyakorlatilag nem biotranszformálódnak. A vesék a glomeruláris szűréssel változatlan formában válnak ki, magas koncentrációban a vizeletben. Amint az aminoglikozidokat szájon át szedik, 80-90% -a válik változatlan formában a székletbe. Alacsony koncentrációkat találtak az epe, az anyatej, a hörgők szekréciója. T_1/2 a normál vesefunkciójú felnőttek véréből körülbelül 2–2,5 óra; a gyermekeknél ez az idő hosszabb (a kiválasztási mechanizmusok éretlensége miatt). Tehát az újszülöttek az élet első napjaiban T_1/2 legfeljebb 15–18 óra lehet, rövidülhet a 21 napos élettartamig 6 ​​óráig_1/2 veseelégtelenségben (7 vagy több alkalommal) nő. Az aminoglikozidok túladagolásával vagy kumulációjával a hemodialízis és a peritoneális dialízis hatékony.

Az aminoglikozidok alkalmazásának fő indikációi a súlyos szisztémás fertőzések, amelyeket főleg aerob gram-negatív baktériumok és sztafilokok (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramycin stb.) Okoznak. Az aminoglikozidokat néha empirikusan monoterápia formájában írják elő, gyakrabban - vegyes etiológia gyanúja esetén - béta-laktámokkal és anaerobok elleni hatóanyagokkal (például linkozamidokkal) kombinálva alkalmazzák.

Az aminoglikozidok szűk terápiás tartománya és mérgezőbb vegyületek, mint más antibiotikumcsoportok, ezért csak súlyos betegségek esetén kell előírni, és csak akkor, ha kevésbé toxikus antibakteriális szerek hatástalanok vagy valamilyen okból ellenjavallt.

Aminoglikozidok jelennek meg a kórházi kezelésben (nosocomial, nosocomial, a görög. Nosokomeo - a betegek gondozása) különböző lokalizációjú fertőzések, hatékonyak a bakterémiában, a szepszisben, a neutropeniában, az endokarditisben, az osteomyelitisben, obstruktív fájdalom esetén neutropeniában szenvedő betegeknél, az endokarditisben, az osteomielitisben, obstruktív fájdalom esetén, neutropeniában szenvedő betegeknél;, tályog a hasüregben). Az urológiában ezek a gyógyszerek (főként a kórházban) a vizeletrendszer bonyolult fertőzéseinek kezelésére használatosak (súlyos pyelonefritisz, perinephritis, uroszepszis, vese-karbuncle). Az aminoglikozidokat a posztoperatív gennyes komplikációk kezelésére használják, a csontokon és ízületeken végzett műveletek után, a neutropeniában szenvedő betegek fertőzésének megelőzésére.

Az aminoglikozidok veszélyes fertőző betegségek kezelésére szolgálnak pestis és tularémia (különösen a streptomicin).

Aminoglikozidokat használnak a tuberkulózis kombinált terápiájában: a streptomicin az egyik fő tuberkulózisellenes gyógyszer, amelyet néhány ritka fertőzés kezelésére is használnak; a kanamicin és az amikacin tartalék tuberkulózisellenes szerek.

Speciális indikációk (bélfertőzések, szelektív bél fertőtlenítés) szerint az aminoglikozidokat orálisan adják be (neomicin, kanamicin).

Az aminoglikozidok kinevezéséhez kötelező feltételek:

- szigorú dózisszámítás, figyelembe véve a testsúlyt, a beteg korát, a vesefunkciót, a lokalizációt és a fertőzés súlyosságát;

- az adagolási rendnek való megfelelés;

- az anyag koncentrációjának ellenőrzése a vérben;

- a plazma kreatinin szintjének meghatározása (a T növekedése miatt)_1/2 vesekárosodásban);

- a kezelés előtt és után.

A szemészetben az aminoglikozidokat (amikacin, gentamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) helyileg alkalmazzák instillációk, szubkonjunktív és intravitrealis injekciók formájában, valamint szisztémásan. Helyi adagolásra alkalmas oldatokat készítünk elő. Az aminoglikozidok elég jól áthaladnak a hematoptalmikus gáton. Szisztémás alkalmazás esetén az elülső kamrában és az üvegtestben a nedvesség terápiás koncentrációja lassan (1-2 óra) érhető el. Amikor a kötőhártya-zsákba töltjük, gyakorlatilag nem szisztémás abszorpciónak vannak kitéve, hanem a szaruhártya sztróma, az elülső kamra nedvessége és az üvegtest test terápiás koncentrációjában 6 órán át.

Az aminoglikozidok szemészeti gyakorlatba való felvételére vonatkozó indikációk a következők: fertőző és gyulladásos betegségek: blefaritis, kötőhártya-gyulladás, keratokonjunktivitás, bakteriális keratitis, dacryocystitis, uveitis, stb. A streptomicin a leghatékonyabb a tuberkuláris szemkárosodás kezelésére.

A gentamicin, a tobramicin és a neomicin speciális helyi formáit fejlesztették ki szemészeti és otolaringológiai alkalmazásra a púpos bakteriális fertőzéshez. Nyilvánvaló gyulladásos és allergiás komponensekkel járó fertőzések esetén a lecforms hatékonyak, ide értve a következőket: kenőcsöt, dexametazon vagy betametazon-tartalommal.

Az összes aminoglikozid antibiotikum jellegzetes toxikus tulajdonságokkal rendelkezik - az ototoxicitás (cochlearis és vestibularis), nefrotoxicitás és ritkán neurotoxicitás a neuro-izmos blokád kialakulásával.

A nephro- és ototoxicitás gyakrabban jelentkezik gyermekeknél, idős betegeknél, akiknél kezdetben károsodott a vesefunkció és a hallás. Azonban a nefrotoxicitás kialakulása a három hónapos életkorú gyermekeknél kevésbé valószínű, mint a felnőtteknél, mivel az antibiotikum aminoglikozid lefoglalásának mechanizmusa a veseepithelium kefehatárával még nem eléggé fejlett.

Az állati és humán vizsgálatok szerint az aminoglikozid antibiotikumok nephrosisát és ototoxicitását az okozza, hogy magas koncentrációban felhalmozódnak a vesék kortikális anyagában, valamint a belső fül endolimfiában és perilimfájában.

Az aminoglikozidok ototoxicitása a mellékhatások súlyos megnyilvánulása. Az anyag felhalmozódása a Corti orgona külső és belső szőrsejtjeiben a változásokhoz vezet. Az anyag fordított diffúziója a véráramba lassú. T_1/2 aminoglikozidok a belső fülfolyadékokból 5-6-szor több, mint T_1/2 a vérből. Az aminoglikozid magas vérkoncentrációjában a ototoxicitás kockázata megnő.

A tartós hallás- és vestibularis rendellenességek súlyossága a sérült hajsejtek számától és a növekvő kezelés időtartamától függ. Az aminoglikozidok ismételt használatával egyre több hajsejt hal meg, végül ez süketséghez vezethet. A hajsejtek száma az életkorral együtt csökken, így az ototoxikus hatás nagyobb valószínűséggel az idősebb betegeknél.

Bár az összes aminoglikozid képes hallás- és vestibularis zavarokat okozni, bizonyos gyógyszerek ototoxikus hatása részben szelektív. Tehát a streptomicin és a gentamicin általában vestibularis rendellenességeket okoz; amikacin, kanamicin és neomicin - halló, tobramicin - mindkettő. Az ototoxikus hatás gyakoriságát nehéz megbecsülni. Az audiometria szerint ez átlagosan 10–25%. A gyermekek cochlearis rendellenességei süketségként jelentkezhetnek, és 1 év alatti gyermekeknél - süketség. Az ototoxikus hatás kifejlődésével a magas frekvenciák (több mint 4000 Hz) észlelése, amely audiometriával kimutatható, elején zavart, majd visszafordíthatatlan halláskárosodás következik be, amely a beteg számára észrevehető.

Mivel az ototoxicitás kezdeti megnyilvánulása reverzibilis, a magas dózisú aminoglikozid antibiotikumokat szedő és / vagy hosszú ideig tartó betegeket gondosan ellenőrizni kell. A hallásvesztés azonban néhány héttel az antibiotikum abbahagyását követően alakulhat ki.

Ha parenterálisan alkalmazzák, a legtöbb ototoksichny: neomicin> monomitsin> kanamicin> amikacin.

A mellkasi rendellenességek szédülést, motoros koordinációt, járásváltozást stb. Jelezhetnek. A vestibularis rendellenességek kockázata különösen nagy a streptomicin alkalmazásakor: a vizsgálatok szerint a naponta kétszer 500 mg sztreptomicint szedő betegek 20% -ánál jelentkeztek klinikailag jelentős visszafordíthatatlan vestibularis betegségek. 4 hét.

Az aminoglikozidok nefrotoxicitása abból adódik, hogy szelektíven felhalmozódnak a vesék kortikális rétegében, és strukturális és funkcionális változásokat okozhatnak a proximális tubulusban. Mérsékelt dózisok esetén a tubuláris epithelium megduzzad, és az akut tubuláris nekrózis magas fokú kialakulásával jár. A nefrotoxikus hatás a szérum kreatininszint emelkedéséhez vagy a kreatinin clearance csökkenéséhez vezet. Az enyhe és általában reverzibilis veseműködési zavar az aminoglikozidokat több mint néhány napig tartó betegek 8-26% -ánál észlelhető. A nefrotoxicitás a teljes dózistól függ, és ezért gyakrabban fordul elő hosszú távú kezelés esetén. A nefrotoxikus hatás fokozódik, ha C_min a vérben meghaladja a toxikus küszöbértéket. A különálló aminoglikozidok különböznek a nefrotoxicitás mértékétől, amely az állatkísérletek szerint a vese kortikális anyagában lévő hatóanyag koncentrációjától függ. A neomicin nagyobb mértékben, mint más aminoglikozidok, felhalmozódik a vesékben és magas nefrotoxicitással rendelkezik, főleg helyi szinten alkalmazzák. A legkevésbé nefrotoxicitás a sztreptomicinben és a netilmicinben. A gentamicinnel összehasonlítva az amikacin kevésbé nefrotoxikus, de valamivel több ototoxikus (a nyaki nyaki idegek nyolcadik párjának hallási részét gyakrabban érinti a vestibularis). Az ototoxicitás valószínűsége nagyobb a veseelégtelenség és a dehidratáció esetén, pl. éget. A napi egyszeri adag (a standard adag 80–100% -a) csökkenti a toxikus hatások kockázatát, miközben megtartja a hasonló klinikai hatékonyságot. A nefrotoxicitás mértéke a következő tartományban csökken: gentamicin> amikacin> kanamicin> tobramicin. Úgy véljük, hogy a nefrotoxikus hatások kockázati tényezői az idősebb kor, a májbetegség és a szeptikus sokk. A vesekárosodás legveszélyesebb következménye az anyag lassabb eltávolítása, ami tovább fokozza a toxicitást. Mivel a proximális tubulusok sejtjei képesek regenerálódni, a károsodott vesefunkció általában reverzibilis, ha a betegnek nincs korábbi vese patológiája.

Az aminoglikozidok fokozhatják a neuromuszkuláris transzmissziót, ami neuromuszkuláris blokádot okoz. A membrán és más légzőszervi izmok gyengesége következtében a légzőszervi bénulás lehetséges. Állatkísérletek szerint az aminoglikozidok gátolják az acetil-kolin felszabadulását a preszinaptikus terminálokból, és csökkenti az n-kolinerg receptorok érzékenységét a posztszinaptikus membránokon.

Ennek a szövődménynek a kockázata a következő esetekben nő: a toxikus gyógyszerkoncentráció előfordulása a vérben (8-10-szer nagyobb, mint a terápiás); örökletes vagy szerzett hajlam a neuromuszkuláris transzmisszió rendellenességeire (például parkinsonizmus, myasthenia); újszülöttkori időszak, különösen koraszülötteknél (újszülöttkori acetil-kolin tartalékok kicsiek, és amikor a szinaptikus résben izgalom jelentkezik, kevesebbet szabadul fel, továbbá a gyermekek magasabb acetil- és butiril-kolinészteráz-aktivitással rendelkeznek, amelyek elpusztítják az acetil-kolint); az izomrelaxánsok és más neuromuszkuláris transzmissziót befolyásoló gyógyszerek egyidejű kinevezése.

Az aminoglikozidok neuromuszkuláris vezetőképességre gyakorolt ​​hatása kalciummal van kiegyenlítve, ezért kalcium-sókat adnak a betegnek a komplikáció kezelésére.

Az aminoglikozidokat okozó egyéb neurológiai rendellenességek közé tartozik az encefalopátia és a paresthesia. A sztreptomicin károsíthatja a látóideget.

Az aminoglikozidok nem erős allergének, ezért a bőrkiütés, viszketés, duzzanat ritkán fordul elő. Ritkán látható a megfelelő bevezető technikával járó irritáló hatás.

Az aminoglikozidok toxikus hatásainak megnyilvánulása akkor is lehetséges, ha helyileg alkalmazzák (különösen a veseelégtelenség hátterében). Így hosszabb ideig tartó külső használat esetén, különösen a sérült bőr nagy területein (kiterjedt sebek, égési sérülések), a gyógyszerek felszívódnak a szisztémás keringésbe. Az aminoglikozidok gyorsan felszívódnak, amikor a serózus üregekbe injektálják őket, a neuromuszkuláris transzmisszió lehetséges blokkolásával.

Használat terhesség alatt. Minden aminoglikozid átjut a placentán, néha jelentős koncentrációkat hoz létre a köldökzsinórvérben és / vagy a magzatvízben, és nefrotoxikus hatást fejthet ki a magzatra (az aminoglikozidok koncentrációja a magzat vérében 50% -a az anyai vérben). Emellett azt is beszámolják, hogy egyes aminoglikozidok (streptomicin, tobramicin) halláskárosodást okoztak, egészen a irreverzibilis kétoldalú veleszületett süketségbe azoknál a gyermekeknél, akiknek az anyák a terhesség alatt aminoglikozidokat kaptak. Nem áll rendelkezésre elegendő adat más aminoglikozidok alkalmazásáról terhesség alatt, az emberi felhasználásra vonatkozó megfelelő és szigorúan ellenőrzött vizsgálatokat nem végeztek. Ebben a tekintetben az aminoglikozidok alkalmazása terhesség alatt csak egészségügyi okokból lehetséges, ha más antibiotikum csoportok nem használhatók vagy nem hatékonyak.

Használja szoptatás alatt. Az aminoglikozidok az anyatejbe különböző, de kis mennyiségben (például kanamycin esetében akár 18 µg / ml) is behatolnak. Azonban az aminoglikozidok gyengén felszívódnak a gyomor-bél traktusból és a kapcsolódó szövődmények nem regisztráltak. Mindazonáltal, a kezelés idején abba kell hagynia a szoptatást, mivel nagy valószínűsége van a gyermek dysbiosisának.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel. Az antibiotikumok aminoglikozidok gyógyászatilag összeegyeztethetetlenek a penicillinekkel, a cefalosporinokkal, a nátrium-heparinnal, a kloramfenikollal (kicsapva). Nem rendelhető egyszerre, és 2-4 héten belül az aminoglikozidokkal, ototoxikus (furoszemid, etakrinsav, polimixinek, glikopeptidek, acetilszalicilsav stb.) És nefrotoxikus (meticillin, poliuretinek, acetilszalicilsav stb.) És a petefészek vulkanikus traktusa, valamint a zsírszövet, a glikoproteinek, a glikeptidek és a nefrotoxikus kezelés után., aciklovir, ganciklovir, amfotericin B, platina és arany készítmények, dextránok - poliglikukin, reopoliglikukin, indometacin stb. Az izom relaxánsok növelik a légzési bénulás valószínűségét. Az indometacin, a fenil-butazon és a NSAID-ok, amelyek befolyásolják a vese véráramlását, lelassíthatják az aminoglikozidok kiválasztását a szervezetből. Két vagy több aminoglikozid (neomicin, gentamicin, monomitsin és tobramycin, netilmicin, amikacin) egyidejű és / vagy egymás utáni alkalmazásával gyengülnek antibakteriális hatásuk (a mikrobiális sejtek egyetlen „elfogási mechanizmusa” verseny), és fokozzák a toxikus hatásokat. Az inhalációs anesztézia szerekkel együtt történő egyidejű alkalmazásra, beleértve az injekciót. A metoxi-flurán, a gyógyító gyógyszerek, az opioid fájdalomcsillapítók, a magnézium-szulfát és a polimixinek parenterális beadáshoz, valamint a nagy mennyiségű vér citrát-tartósítószerrel történő transzfúziója növeli a neuromuszkuláris blokádot.

A történelemben az egyik aminoglikozidra adott túlérzékenységi reakció jelenléte ellenjavallt más gyógyszerek e csoportba való kinevezésének, a kereszt-túlérzékenység miatt. Az antibiotikumok-aminoglikozidok szisztémás alkalmazásával összehasonlítani kell a kockázatot és az előnyöket az alábbi orvosi problémák jelenlétében: dehidratáció, súlyos veseelégtelenség azotémia és urémia, a VIII. (amiatt, hogy az aminoglikozidok károsíthatják a neuromuszkuláris transzmissziót, ami a csontvázak további gyengüléséhez vezet), az újszülöttkori idő előbb nce gyermek, idős kor.

Emlékeztetni kell arra, hogy az ototoxicitás és a nefrotoxicitás előfordulását elősegítő feltételek: a gyógyszer terápiás koncentrációjának a vérben való hosszabb túllépése (még jelentéktelen mértékben is); a vesék és a szív- és érrendszeri betegségek, amelyek kumulációhoz vezetnek; olyan betegségek, amelyek megkönnyítik az aminoglikozid behatolását a belső fül cerebrospinális folyadékába (középfülgyulladás, meningitis, születési trauma, szülés közbeni hipoxia stb.), otho- és nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása.

Az aminoglikozidok nefrotoxicitásának megakadályozásához a vesefunkció folyamatos monitorozása szükséges: vizeletvizsgálat, vérvizsgálat kreatinin meghatározással és glomeruláris szűrés kiszámítása három naponta (ha ez a mutató 50% -kal csökken, a gyógyszer visszavonása szükséges), a vérben a gyógyszer koncentrációját figyeljük. Ne feledje, hogy a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az aminoglikozidok felhalmozódnak, és fokozza a nefrotoxikus hatás kockázatát, ezért szükséges az adag módosítása.

Az ototoxicitás megelőzéséhez legalább hetente kétszer kell elvégezni az audiometrikus és laboratóriumi megfigyelést, valamint gondosan ellenőrizni kell az aminoglikozid koncentrációkat a vérben.

Az aminoglikozid-terápia során a neuromuszkuláris transzmisszió csökkenésének lehetőségével kapcsolatban ezek a gyógyszerek nem adhatók myasthenia betegeknek, a háttérnek és az izomrelaxánsok bevitele után.

Mivel az aminoglikozidok farmakokinetikája változó, és a terápiás koncentrációk túlléphetők, a kezelés alatt a vérben lévő gyógyszerek koncentrációját figyelemmel kell kísérni. A csúcskoncentráció értékei a betegeknél különbözőek, és az eloszlás térfogatától függenek. Az eloszlási térfogat értéke a testsúly, a folyadék és a zsírszövet térfogata, a beteg állapota. Például az eloszlási térfogat megnövekedett a kiterjedt égési sérülésekkel, aszciteszekkel, és ezzel ellentétben az izomduzzanattal csökkent.

Az aminoglikozid T esetében_1/2 a belső fülből és a veséből akár 350 órát is elérhet. Az antibiotikumok koncentrációját a vérben két vagy több héttel a terápia leállítása után határozzák meg. Ebben a tekintetben lehetetlen az aminoglikozidokkal való ismételt kezelést 2-4 hétig végezni a gyógyszer ezen csoportba történő utolsó beadása után, a mellékhatások nagy valószínűsége miatt.

A fogászati ​​gyakorlatban az amino-glikozidokat az osteomyelitisben és más, a multirezisztens flóra által okozott egyéb folyamatokban más antibiotikumok, valamint lokálisan (gentamicin) használják periodontitisben, stomatitisben, cheilitisban.

Azoknál a csecsemőknél, akik sztreptomicint kaptak a maximális ajánlottnál nagyobb dózisokban, a központi idegrendszeri depresszió (stupor, letargia, kóma vagy mély légzési depresszió) volt. Emlékeztetni kell arra, hogy az összes aminoglikozid blokkolhatja a neuromuszkuláris transzmissziót. Koraszülötteknél és újszülötteknél óvatosan kell eljárni (beleértve az amikacint, gentamicint, kanamicint, netilmicint és tobramicint), mert a veseműködésük kevéssé fejlett, és ez a T növekedéséhez vezethet_1/2 és a toxikus hatások megnyilvánulása.

Összefoglalva meg kell jegyezni, hogy az aminoglikozidok széles spektrumú baktericid antibiotikumok, amelyek domináns hatékonysággal rendelkeznek az aerob gram-negatív növényekkel szemben. Annak ellenére, hogy az aminoglikozidok nagyobb toxicitást mutatnak más antibiotikumokkal szemben, nem vesztették el jelentőségüket, és súlyos fertőzések kezelésére használják, beleértve endocarditis, szepszis, tuberkulózis. Az aminoglikozidok hatásának egyik fontos jellemzője a veszélyes fertőző betegségek legtöbb kórokozója elleni aktivitás.

farma / farmakológia / aminoglikozidok

12. AZ ANTIBIOTIC AMINOGLICOSIDE CSOPORTOK KLINIKAI ÉS FARMAKOLÓGIAI JELLEMZŐI t

Aminoglikozidok - széles spektrumú baktericid antibiotikumok, az antibiotikumok egy csoportja, amely közös kémiai szerkezettel rendelkezik egy amino-cukor molekula jelenlétében, és egy glikozid kötéssel kapcsolódik egy amino-ciklikus gyűrűhöz. A fő klinikai jelentőség az aerob gram-negatív baktériumok (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) és Staphylococcus (beleértve a

meticillin-rezisztens). Gyorsabban hatnak, mint a béta-laktámok, nagyon ritkán allergiás reakciókat okoznak, ugyanakkor toxikusabbak. Az anaerob flóra és a legtöbb gram-pozitív mikroflóra rezisztens az aminoglikozidokkal szemben.

Az első aminoglikozid a streptomicin volt, amelyet 1944-ben izoláltak aktinomycetes Streptomyces griseus-szal. 1957-ben kanamicint izoláltak. Az antibiotikum-kezelés korának hajnalán a sztreptomicint a penicillinnel együtt szinte kontrollálhatatlanul alkalmazták, ami hozzájárult a banális fertőzések kórokozóinak rezisztenciájának növekedéséhez és a többi aminoglikoziddal szembeni részleges keresztrezisztencia megjelenéséhez.

Ezt követően a magas ototoxicitás és a nefrotoxicitás miatt a streptomicin, az ellenálló képesség gyors fejlődése, a legtöbb kórokozót szinte kizárólag a specifikus kombinált módok részeként használták. tuberkulózis kemoterápiagmert, valamint néhány ritka, most már majdnem felszámolt fertőzés mint egy pestis, és a kanamicin sokáig a többi klinikai helyzetekben használt fő aminoglikozid lett.

Az aminoglikozidokat generációk szerint osztályozzák. (1. lap).

Amikor az aminoglikozidok a gasztrointesztinális traktusban gyakorlatilag nem felszívódnak (GIT), ezért parenterálisan (neomicin kivételével) - intramuszkulárisan, intravénásan, intraperitoneálisan és intrapleuralisan alkalmazzák. Az újszülötteknél a nyálkahártya megnövekedett permeabilitása következtében felszívódhat a gyomor-bélrendszerben. A béta-laktámokkal és a fluorokinolonokkal összehasonlítva ezek áthaladnak a szöveti akadályokon (vér-agy, stb.) És áthaladnak a placentán.

Az aminoglikozidok az extracelluláris folyadékban oszlanak meg, beleértve a szérumot, a tályog-exudátumot, az aszitikus, a perikardiális, a pleurális, a szinoviális, a nyirok- és a peritoneális folyadékokat, alacsonyabb koncentrációkat hoznak létre a hörgőkben, az epében, az anyatejben. A jó vérellátást biztosító szervekben magas a szintje: a máj, a tüdő, a vesék (ahol felhalmozódnak a kérgi anyagban).

Az adagolás után gyorsan és teljesen felszívódik. Az átlagos terápiás koncentrációt 8 órán át tartjuk.

A májban nem metabolizálódik. Változatlan formában kiválasztódik a vesék. Normál vesefunkció esetén a legtöbb aminoglikozid felezési ideje kb. 2 óra, az újszülötteknél a vesék érettsége miatt a T1 / 2 5–8 órára nő, míg az elimináció során a vesék nagyon magas koncentrációjú aminoglikozidokat hoznak létre a vizeletben, 5–10-szerese a plazmakoncentrációnál. vér, és általában többször meghaladja a minimális baktericid koncentrációt a húgyúti fertőzések legtöbb gram-negatív kórokozójában.

Ennek következtében az aminoglikozidok rendkívül aktívak a húgyúti fertőzésekben (pyelonephritis, cystitis, urethritis). Veseelégtelenség esetén a felezési idő jelentősen nő, és az antibiotikum kumulációja (felhalmozódása) előfordulhat.

Ugyancsak meglehetősen magas koncentrációjú aminoglikozidok keletkeznek a belső fül endolimphjában, ami magyarázza a vesékre és a hallás szervére kifejtett szelektív toxikus hatásukat. Azonban ez az a tulajdonság, amely az aminoglikozidokat választja a súlyos akut bakteriális nefritisz és akut labirintitis (a belső fül gyulladása) számára.

Aminoglikozidok felszívódhatnak, ha helyileg alkalmazzák az égési felületekre, fekélyekre vagy sebekre (oldatok vagy kenőcsök), és szisztémás toxicitás (oto- vagy nefrotoxicitás) fordulhat elő.

Az aminoglikozidok baktericid hatással rendelkeznek, ami visszafordíthatatlan kovalens kötések kialakulásához kapcsolódik a bakteriális riboszómák 30S alegységének fehérjéihez, ami a fehérje bioszintézisének megszakadásához vezet a riboszómákban, ezáltal a sejtekben a genetikai információ áramlásának szünetét okozva. Emiatt a fogékony mikroorganizmusok által okozott legsúlyosabb fertőzésekben gyors terápiás hatást mutatnak, és klinikai hatékonyságuk sokkal kevésbé függ a beteg immunitásától, mint a bakteriosztatikumok hatékonyságától. Ez teszi őket az egyik leggyakrabban választott gyógyszer a súlyos fertőzésekhez, amelyek az immunitás alapos elnyomásával járnak.

Az aminoglikozid aktivitás spektruma

Gram (+) koksz: Staphylococcus, beleértve a PRSA-t és néhány MRSA-t (aminoglikozid II-III generáció).

A streptococcusok és az enterokokok mérsékelten érzékenyek a sztreptomicinre.

Gram (-) koksz: Gonokokok, a meningokokok mérsékelten érzékenyek.

Gram (-) botok: E.coli, proteas (aminoglikozid I-III generációk), Klebsiella, enterobaktériumok, fogazatok (aminoglikozidok II-III generációk).

P.aeruginosa (aminoglikozidok II-III generáció)

Mycobacterium: M.tuberculosis (sztreptomicin, kanamicin és amikacin)

Az aminoglikozidok hatására aerob körülmények (oxigén jelenléte) szükségesek mind a bakteriális célsejtben, mind a fertőző fókusz szövetében. Ezért az aminoglikozidok nem hatnak az anaerob mikroorganizmusokra, és nem elég hatékonyak a rossz vérellátást biztosító szervekben, hipoxémiás vagy nekrotikus (halott) szövetekben, a tályogüregekben és a barlangokban.

Az antibakteriális hatás csökkenésének mértéke szerint az aminoglikozidok az alábbiak szerint rendezhetők: amikacin> netilmicin> sisomicin> gentamicin> tobramicin> streptomicin> neomicin> kanamicin> monomitsin.

Első generációs aminoglikozidok. Csak a kanamicint használják. A streptomicint főleg TB-ellenes gyógyszerként használják. A neomicint és a monomicint nem használják parenterálisan magas toxicitásuk miatt, és orálisan adják be a bélfertőzésekhez, valamint a bél preoperatív „sterilizálásához” és helyileg. A kanamicin, az első generációs gyógyszerek közül a legkevésbé mérgező, a pneumococcusok elleni aktivitás második és harmadik generációja, az enterococcusok és a sok nosokomiális gram-negatív baktériumtörzs esetében alacsonyabb, nem hat a kék pusztára.

Aminoglikozidok második generációja a Pseudomonas aeruginosa ellen ható mikroorganizmusok törzsei, amelyek az első generáció aminoglikozidokkal szembeni rezisztenciájával rendelkeznek.

A gentamicin a kanamicin-rezisztens mikroflóra hatására hat, a Pseudomonas aeruginosa néhány törzse, amely a tobramicinhez képest jobb, mint az enterococcusok és a fogpótlás, de az anti-pszeudomonádium aktivitásnál alacsonyabb, nefrotoxicitása nagyobb.

Harmadik generációs aminoglikozidok a Pseudomonas aeruginosa ellen. A mikroflóra másodlagos ellenállása sokkal kevésbé gyakori, mint az első és a második generáció gyógyszereinek.

Tobramicin a gentamicinhez képest, kevésbé nefrotoxikus.

Sizomitsin - a legaktívabb gyógyszer a második generációs aminoglikozidok között.

A Netilmicinnek kevesebb oto és nefrotoxicitása van, mint más aminoglikozidoknál.

A baktériumok aminoglikozidokkal szembeni rezisztencia mechanizmusai

A mikroorganizmusok streptomicinnel szembeni rezisztenciája sokkal gyorsabban alakul ki, mint más aminoglikozidok, és részben kereszt. A streptomicin-rezisztens törzsek a legtöbb esetben érzékenyek az összes többi aminoglikozidra. A streptomicinnel, monomitsinnel és neomicinnel szemben rezisztens törzsek gyakran

továbbra is érzékenyek a gentamicinre és más új aminoglikozidokra.

A terápiás rendelőintézetben alkalmazott indikációk és elvek

- Empirikus terápia (a legtöbb esetben béta-laktámokkal, glikopeptidekkel vagy antianerobnimi gyógyszerekkel kombinálva, a feltételezett kórokozóktól függően):

1) A nem világos etiológia szepszise.

3) Post-traumás és posztoperatív meningitis.

5) Nosokomiális tüdőgyulladás (beleértve a szellőzést).

8) A medencék fertőzései.

10) Postoperatív vagy poszt-traumás osteomyelitis.

12) A szem fertőzése - bakteriális kötőhártya-gyulladás és keratitis.

14) Tularémia (sztreptomicin, gentamicin).

16) Tuberkulózis (sztreptomicin, kanamicin).

17) Enterokokkusz fertőzés (gentamicin).

A bél fertőtlenítése a vastagbélen tervezett műtét előtt

bél (neomicin vagy kanamicin eritromicinnel kombinálva).

Az aminoglikozidok könnyen behatolnak az extracelluláris térbe, valamint a pleurális, peritoneális és szinoviális folyadékokba. Ezek azonban nem hatolnak be jól a cerebrospinalis folyadékba (CSF) és a szemfolyadékba, valamint a prosztata szövetébe. Ezért nem hatékonyak a meningitis és az agyvelőgyulladás, a szemészet, a prosztatitis szisztémás beadása esetén, még akkor is, ha azok a rájuk érzékeny mikroorganizmusok által okozottak. A fogékony mikroorganizmusok által okozott meningitisben és encephalitisben endolyumbális adagolás alkalmazható.

Az aminoglikozidok napi adagja és gyakorisága

Az aminoglikozidok klinikai hatékonysága a legtöbb esetben függ a plazma csúcskoncentrációjától, nem pedig az állandó koncentráció fenntartásától, így a legtöbb klinikai helyzetben naponta 1 alkalommal adható be, míg a nefrotoxicitás csökken, és a terápiás hatás nem változik, de súlyos fertőzések esetén. mint például a bakteriális endokarditisz, a szepszis, a súlyos tüdőgyulladás, a meningitis, az újszülött időszak, az ilyen adagolási mód elfogadhatatlan, és előnyben kell részesíteni a klasszikus módot, amelyben a strepto A Mitsin-t, a kanamicint és az amikacint naponta kétszer adják be, a gentamicint, a tobramicint és a netilmicint naponta 2-3 alkalommal.

Egyszeri dózis esetén az aminoglikozidokat legelőnyösebben intravénásan kell beadni 15–20 perc alatt, mivel nehéz a nagy mennyiségű gyógyszer intramuszkuláris beadása.

Az aminoglikozidok dózisának megválasztását befolyásolják az olyan tényezők, mint a beteg testtömege, lokalizációja és a fertőzés súlyossága, vesefunkció. Mivel az aminoglikozidok az extracelluláris folyadékban eloszlanak és nem zsírszövetben akkumulálódnak, az elhízáshoz szükséges dózist csökkenteni kell. Ha az ideális testtömeg 25% vagy annál nagyobb, a tényleges testsúlyra számított dózist 25% -kal kell csökkenteni. A kimerült betegeknél az adagot ellenkezőleg, 25% -kal kell növelni.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az aminoglikozid dózisokat csökkenteni kell. Ezt az egyszeri dózis csökkentésével vagy az injekciók közötti intervallumok növelésével érik el.

Mivel az aminoglikozidok farmakokinetikája instabil és számos tényezőtől függ, a maximális klinikai hatás elérése érdekében, miközben csökkenti a mellékhatások kockázatát, t terápiás gyógyszerfigyelés. Ugyanakkor meghatározzuk az aminoglikozidok szérumban mért csúcs- és maradékkoncentrációit

vér. A csúcskoncentrációkat (60 perccel az i / m után vagy 15-30 perccel az intravénás úton), amelyeken a kezelés hatékonysága függ, a gentamicint, a tobramicint és a netilmicint kell alkalmazni a szokásos adagolási rend szerint.

nem kevesebb, mint 6–10 µg / ml, a kanamicin és az amikacin esetében - legalább 20–30 µg / ml.

Mivel az aminoglikozidok a szervezetből változatlan formában választódnak ki a vizelettel, a vesefunkció legjellemzőbb mutatója az endogén kreatinin clearance (glomeruláris szűrés). Az aminoglikozidok dózisának helyes megválasztásához a szérum kreatinin meghatározását és clearance-e kiszámítását a gyógyszer beadása előtt kell elvégezni, és 2-3 naponta meg kell ismételni.

A kreatinin-clearance több mint 25% -kal csökkent a kezdeti szintről az aminoglikozidok lehetséges nefrotoxikus hatására utal, az 50% -nál nagyobb csökkenés jelzi az aminoglikozidok eltörlését.